Η Honda παρουσίαση τα CRF450R και CRF450RX του 2021, ξεκαθαρίζοντας από την αρχή πως πρόκειται ουσιαστικά για ολοκαίνουργια μοντέλα που εξελίχθηκαν βάσει της εμπειρίας του Tim Gajser και του αγωνιστικού του CRF450RW, με το οποίο κατέκτησε το παγκόσμιο πρωτάθλημα. Οι αλλαγές και οι αναβαθμίσεις είναι σαρωτικές, με νέο πλαίσιο και ψαλίδι, διαφορετική γεωμετρία και σετάρισμα αναρτήσεων, που έχουν ως αποτέλεσμα μια σημαντική μείωση βάρους και θεαματικά καλύτερη συμπεριφορά, ιδιαίτερα στις στροφές. Ο κινητήρας αναβαθμίστηκε σε ό,τι αφορά την εισαγωγή και την εξάτμιση, με νέο αποσυμπιεστή, με στόχο την βελτίωση της απόδοσης στις χαμηλές και μεσαίες στροφές. Ο υδραυλικός συμπλέκτης είναι μεγαλύτερος και απαιτεί πλέον λιγότερη δύναμη από τον αναβάτη, ενώ η σέλα είναι μικρότερη επιτρέποντας μεγαλύτερη ελευθερία κινήσεων.

Πιο συγκεκριμένα, στο CRF450R, το πλαίσιο απέκτησε πιο στενές δοκούς και νέο υποπλάισιο, προερχόμενα απευθείας από τα σχεδιαστήρια του HRC. Πιο στενές είναι και οι δοκοί του ψαλιδιού, το οποίο απέκτησε και διαφορετικά χαρακτηριστικά ακαμψίας. Οι αλλαγές που απέφεραν τα παραπάνω στα γεωμετρικά χαρακτηριστικά της μοτοσυκλέτας, έχουν βελτιώσει –σύμφωνα με την Honda πάντα- την συμπεριφορά του CRF στις στροφές. Η μπροστινή ανάρτηση απέκτησε 5mm επιπλέον διαδρομής αλλά και νέο σετάρισμα των βαλβίδων, όπως αντίστοιχο σετάρισμα έγινε και στο αμορτισέρ. Τα πλαστικά και η σέλα μικρυναν σε μέγεθος, προκειμένου να γίνει ακόμη πιο εργονομική για την πίστα η θέση οδήγησης.

Στον κινητήρα τοποθετήθηκε ένα μεγαλύτερο φιλτροκούτι και επανασχεδιάστηκε το σώμα του ψεκασμού, όπως και οι θυρίδες εξαγωγής για να βελτιωθεί η δύναμη χαμηλά. Νέο είναι και ο σωλήνας της εξάτμισης που καταλήγει πλέον σε ένα τελικό, με οφέλη τόσο στο βάρος, όσο και στην ροπή. Ο μηχανικός συμπλέκτης αντικαταστάθηκε με έναν υδραυλικό, με πολύ πιο ελαφριά αίσθηση και λειτουργία, ενώ ο νέος αποσυμπιεστής, μειώνει δραματικά τις πιθανότητες σβησίματος του κινητήρα.

Σε ό,τι αφορά τα ηλεκτρονικά συστήματα, και μετά την σημαντική προσθήκη του traction control στο μοντέλο του 2020, δεν έγιναν μεγάλες αλλαγές, με τα τρία riding modes, το launch control να παραμένουν ως είχαν. Άλλαξε όμως τοποθέτηση το κουμπί επιλογής του traction control (HSTC), όπως και οι ρυθμίσεις για τα δύο από τα τρία riding modes που προσφέρει το HRC, το "Aggressive" και το "Smooth".

Το CR450RX έχασε 2,3 κιλά από το συνολικό του βάρος, ενώ πέρα από τις αναβαθμίσεις και βελτιώσεις που δέχτηκε το CRF450R, το RX διαθέτει πλέον στον στάνταρ εξοπλισμό του τις προστατευτικές χούφτες και ο μηχανισμός κλεισίματος του σταντ βελτίωσε την λειτουργία του.